IL FUTURO DELLA CELIACHIA E DEI DISTURBI ASSOCIATI AL GLUTINE

DR. SCHÄR INSTITUTE HA RACCOLTO I RISULTATI DI OLTRE 1000 STUDI SCIENTIFICI

Gli oltre 1000 studi scientifici sulla celiachia e i disturbi associati al glutine pubblicati nell’ultimo anno sono stati analizzati dagli esperti del Comitato Scientifico Dr. Schär Institute per individuare le linee di ricerca future più promettenti 

Nato con l’obiettivo di fondere le conoscenze dei massimi esperti sul tema e metterle a disposizione dei Professionisti della Salute, il Dr. Schär Institute è un vero e proprio polo di riferimento per i disturbi associati al glutine, ambito nel quale l’Italia è leader nella ricerca. 

A circa un anno di distanza dal V Expert Meeting Dr. Schär Institute, l’appuntamento di respiro internazionale in cui scienziati e medici dibattono sulle novità dalla ricerca, tenutosi a Merano nel novembre 2018, gli esperti del Comitato Scientifico hanno fatto un bilancio delle nuove conoscenze di cui disponiamo e che possono aiutare a fare chiarezza su un tema ancora così lacunoso come quello dei disturbi associati al glutine. La United European Gastroenterology Week, svoltasi pochi giorni fa a Barcellona, è un primo segnale di come si sta muovendo la ricerca in questo ambito e mostra come il focus si stia progressivamente spostando dalla diagnosi al follow-up del paziente, con un’attenzione crescente verso approcci terapeutici personalizzati.

Di seguito una panoramica di quanto è emerso negli ultimi mesi per ciascuna area tematica, dalla diagnosi agli approcci terapeutici.

DIAGNOSI DI CELIACHIA: FORSE IN FUTURO BASTERÀ UN ESAME DEL SANGUE 

A cura del Prof. Luca Piretta, Medico Gastroenterologo e Specialista in Scienza dell’Alimentazione

Quando parliamo di celiachia, facciamo riferimento ad una patologia che in Italia interessa circa 200.000 persone, che in futuro potrebbero essere almeno il triplo e nel corso dell’ultimo Expert Meeting Dr. Schär Institute è emerso come il 75% dei pazienti sfugga ancora alla diagnosi (1), che in alcuni casi può impiegare fino a 6 anni ad arrivare (2). 

Recenti Linee Guida della European Society for the Study of Coeliac Disease hanno aggiornato l’elenco dei gruppi di popolazione per i quali si consiglia lo screening sierologico e confermato come test di elezione il dosaggio IgA-TG2 (3). Da uno studio recentissimo, tuttavia, sappiamo anche che il profilo anticorpale associato alla celiachia può ‘fluttuare’ nel corso della vita e non è necessariamente predittivo della patologia: l’autoimmunità celiaca potrebbe infatti essere una condizione reversibile sulla quale intervenire per modificare la tolleranza al glutine (4). 

Continua quindi la ricerca di biomarker funzionali alla diagnosi. Sono in questo senso in fase di studio alcune citochine infiammatorie, i cui livelli ematici aumenterebbero nei soggetti celiaci a seguito dell’ingestione di glutine (5), oltre che nuovi epitopi immunogeni del complesso tTG-DGP verso i quali i soggetti celiaci avrebbero una reattività significativamente maggiore (6), ma la possibilità in futuro di basare la diagnosi unicamente su esami del sangue è attualmente molto remota. 

Anche dal punto di vista genetico, nonostante sia stato confermato il ruolo svolto dai loci HLA DQ2 e DQ8, sono stati identificati anche altri 39 loci non-HLA coinvolti nella suscettibilità alla celiachia, riscontrando 2 associazioni significative con i geni 12p13.31 e 22q13.1, in corrispondenza dei quali potrebbero trovarsi alcuni geni coinvolti nei meccanismi causali della celiachia (7).  

IL PRINCIPALE RESPONSABILE DELLA SENSIBILITÀ AL GLUTINE NON CELIACA NON È IL GLUTINE

A cura del Dott. Luca Elli, Medico Gastroenterologo, Responsabile del Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia celiaca presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda di Milano

Sono trascorsi 5 anni dalla definizione dei Criteri di Salerno per la diagnosi di sensibilità al glutine non celiaca (NCGS) (8), e oggi, nonostante la prevalenza di NCGS sia stimata attorno al 3%, si dichiara “intollerante al glutine” circa il 10% della popolazione italiana (1).

Secondo il Professor Detlef Schuppan, esperto di fama internazionale nella ricerca sui disturbi associati al glutine che ha partecipato all’utlimo Expert Meeting Dr. Schär Institute, potrebbe essere più corretto riferirsi al quadro clinico oggi noto come NCGS con il nome di “sensibilità al frumento”: più del glutine stesso, sarebbero infatti altri composti del grano, gli inibitori dell’amilasi/tripsina (ATIs), i principali trigger dei sintomi, soprattutto extra-intestinali. La sensibilità agli ATIs potrebbe effettivamente essere tanto comune da riguardare fino al 10% della popolazione e svolgere un ruolo patogenetico anche in altre patologie di tipo immunitario, quali la sclerosi multipla, il lupus e le malattie infiammatorie croniche intestinali (Inflammatory Bowel Disease o IBD). Si potrebbe addirittura parlare di “patologie infiammatorie frumento-correlate” includendo la celiachia, le forme atipiche di allergia al frumento e la sensibilità agli ATIs (1).

Per quanto riguarda la patogenesi della NCGS, studi sulla barriera intestinale confermano il possibile coinvolgimento dell’immunità innata (1; 9). Il gene della zonulina, in particolare, sembra essere iper-rappresentato nei soggetti con NCGS: in un prossimo futuro questo ed altri biomarker potrebbero essere parte di un algoritmo utile alla diagnosi di NCGS (1).

SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE, NE SENTIREMO MOLTO PARLARE IN FUTURO

A cura del Dott. Luca Elli, Medico Gastroenterologo, Responsabile del Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia celiaca presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda di Milano

Si stima che la Sindrome dell’Intestino Irritabile (IBS) sia il motivo del 12-14% delle visite ai medici di base (10) e che coinvolga mediamente 1 persona su 10 (11). Una buona fetta di chi ne soffre, forse attorno al 30%, potrebbe soffrire anche di NCGS (12) e un trial controllato randomizzato ha mostrato in questi soggetti possibili effetti positivi – in termini di miglioramento dei sintomi – legati all’esclusione di glutine (13).

La definizione del quadro clinico, oggi basata sui Criteri di Roma IV (14), così come l’approccio terapeutico, restano ambiti in evoluzione. Quello che è certo è che di IBS sicuramente sentiremo parlare più spesso in futuro: sempre più evidenze, sia di tipo scientifico che socio-economico, spingono a favore di un’inclusione della IBS nell’agenda sanitaria pubblica, mostrando come la sensibilizzazione dei Professionisti della Salute in questo ambito sia ad oggi prioritaria (15). Particolarmente rilevanti sono i dati sui disturbi psichici e dell’ansia: nei soggetti con IBS, il rischio relativo di sviluppare ansia e depressione potrebbe essere triplo rispetto al resto della popolazione (16).

ETÀ PEDIATRICA: IL GLUTINE ASSUNTO NELLE PRIME FASI DI VITA POTREBBE INFLUENZARE IL SUCCESSIVO SVILUPPO DI CELIACHIA

A cura del Prof. Carlo Catassi, Gastroenterologo Pediatra, Ordinario di Pediatria presso l’Università Politecnica delle Marche 

L’ipotesi che la quantità di glutine ingerita in età pediatrica possa influenzare la futura insorgenza di celiachia ritorna periodicamente nella letteratura scientifica. Diverse ricerche pubblicate nel 2019 sembrano andare in questa direzione, sebbene siano necessari ulteriori approfondimenti: uno studio pubblicato su JAMA mostra risultati significativi anche se relativi ad una popolazione con predisposizione genetica alla celiachia (17), mentre in un altro studio condotto su una coorte norvegese si evidenzia come l’intake di glutine a 18 mesi sia associato ad un modesto aumento del rischio di sviluppare celiachia in seguito (18). 

Sempre per quanto riguarda l’età pediatrica, è stato inoltre pubblicato un recente aggiornamento delle Linee Guida ESPGHAN, che ha sostanzialmente validato quanto presentato nel 2012: si conferma la possibilità di effettuare diagnosi in età pediatrica senza necessità di biopsia; il test HLA e la presenza di sintomatologia non costituiscono più condizioni necessarie per effettuare la diagnosi (19). Secondo un recentissimo studio, in futuro potrebbe essere l’analisi del profilo lipidico entro il 4° mese di età a predire la successiva insorgenza di celiachia, ancor prima dell’esposizione del soggetto al glutine (20). 

IN FUTURO LA DIETA GLUTEN FREE POTREBBE NON ESSERE L’UNICA TERAPIA POSSIBILE

A cura del Dott. Luca Elli, Medico Gastroenterologo, Responsabile del Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia celiaca presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda di Milano

La ricerca di nuovi approcci terapeutici per migliorare la qualità di vita dei pazienti con diagnosi di celiachia è un campo aperto. Per trovare alternative alla dieta gluten free, sono state vagliate molteplici strategie tra le quali pretrattamenti enzimatici del glutine, integratori per ‘digerirlo’ e leganti polimerici in grado di ‘sequestrarlo’ prevenendo lo scatenamento dei sintomi (21), ma nessuna si è rivelata finora vincente. Il target terapeutico ad oggi più studiato è la zonulina, proteina coinvolta nella regolazione della permeabilità intestinale (9). 

Ma le ultimissime novità in ordine di tempo arrivano dalla United European Gastroenterology Week, nel corso della quale si sono aperti spiragli per quanto riguarda la possibilità di reintrodurre glutine occasionalmente nella dieta dei celiaci. Uno studio molto promettente, anche se in fase decisamente preliminare, ha mostrato come una nanoparticella che veicola un allergene della celiachia (la gliadina) possa essere in grado, iniettata, di evitare che il sistema immunitario si ‘ribelli’ al glutine, permettendo ai soggetti celiaci di assumerne senza dare luogo a meccanismi infiammatori (22). Un altro studio ha invece mostrato come l’ingestione occasionale e volontaria di glutine in soggetti celiaci non susciti sintomi clinici, alterazioni istologiche e complicanze anche nel lungo termine (23). Questi studi non variano l’atteggiamento attuale nei confronti della dieta senza glutine e il follow up, ma aprono nuovi orizzonti per la ricerca.

Riferimenti bibliografici

1. Dr. Schär Institute. V Expert Meeting on Gluten-Related Disorders. Merano, 15-17 novembre 2018.

2. Associazione Italiana Celiachia. Settembre 2019. Comunicato stampa:"Dopo 20 anni raddoppia stima celiachia: per nuovo studio italiano circa 1 milione di casi".

3. Al-Toma, A., Volta, U., Auricchio, R., Castillejo, G., Sanders, D. S., Cellier, C., ... & Lundin, K. E. (2019). European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. . United European gastroenterology journal, 7(5), 583-613.

4. Khaleghi, S., Cartee, A. K., Marietta, E. V., Larson, J. J., King, K. S., Savolainen, O., ... & Murray, J. A. (2019). Community-based Study of Celiac Disease Autoimmunity Progression in Adults. Gastroenterology.

5. Goel, G., Tye-Din, J. A., Qiao, S. W., Russell, A. K., Mayassi, T., Ciszewski, C., ... & Williams, L. J. (2019). Cytokine release and gastrointestinal symptoms after gluten challenge in celiac disease. Science advances, 5(8), eaaw7756.

6. Rostamkolaei, S. K., et al. (2019). Synthetic neoepitopes of the transglutaminase–deamidated gliadin complex as biomarkers for diagnosing and monitoring Celiac disease. Gastroenterology, 156(3), 582-591.

7. Ricaño-Ponce, I., Gutierrez-Achury, J., Costa, A. F., Deelen, P., Kurilshikov, A., Zorro, M. M., ... & Zhernakova, A. (2019). Immunochip meta-analysis in European and Argentinian populations identifies two novel genetic loci associated with celiac disease. European Journal of Human Genetics, 1-11.

8. Catassi, C., Elli, L., Bonaz, B., Bouma, G., Carroccio, A., Castillejo, G., ... & Dieterich, W. (2015). Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno experts’ criteria. Nutrients, 7(6), 4966-4977.

9. Cardoso-Silva, D., Delbue, D., Itzlinger, A., Moerkens, R., Withoff, S., Branchi, F., & Schumann, M. (2019). Intestinal Barrier Function in Gluten-Related Disorders. Nutrients, 11(10), 2325.

10. Mazzawi, T., & El-Salhy, M. Effect of diet and individual dietary guidance on gastrointestinal endocrine cells in patients with irritable bowel syndrome. 2017. International journal of molecular medicine, 40(4), 943-952.

11. Lovell, R. M., & Ford, A. C. (2012). Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology, 10(7), 712-721.

12. Rej, A., & Sanders, D. S. (2019). The overlap of irritable bowel syndrome and noncoeliac gluten sensitivity. Current opinion in gastroenterology, 35(3), 199-205.

13. Hajiani, E., Masjedizadeh, A., Shayesteh, A. A., Babazadeh, S., & Seyedian, S. S. (2019). Comparison between gluten-free regime and regime with gluten in symptoms of patients with IBS. Journal of Family Medicine and Primary Care, 8(5), 1691.

14. Drossman, D. A., & Hasler, W. L. (2016). Rome IV—functional GI disorders: disorders of gut-brain interaction. Gastroenterology, 150(6), 1257-1261.

15. Flacco, M. E., Manzoli, L., De Giorgio, R., Gasbarrini, A., Cicchetti, A., Bravi, F., ... & Ursini, F. (2019). Costs of irritable bowel syndrome in European countries with universal healthcare coverage: a meta-analysis. European review for medical and pharmacological sciences, 23, 2986-3000.

16. Zamani, M., Alizadeh‐Tabari, S., & Zamani, V. (2019). Systematic review with meta‐analysis: the prevalence of anxiety and depression in patients with irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics.

17. Aronsson, C. A., et al. (2019). Association of gluten intake during the first 5 years of life with incidence of celiac disease autoimmunity and celiac disease among children at increased risk. Jama, 322(6), 514-523.

18. Lund-Blix, N. A., Mårild, K., Tapia, G., Norris, J. M., Stene, L. C., & Størdal, K. (2019). Gluten Intake in Early Childhood and Risk of Celiac Disease in Childhood: A Nationwide Cohort Study. American Journal of Gastroenterology, 114(8), 1299-1306.

19. Husby, S., Koletzko, S., Korponay-Szabó, I., Kurppa, K., Mearin, M. L., Ribes-Koninckx, C., ... & Christensen, R. (2019). European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition guidelines for diagnosing coeliac disease 2019. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.

20. Auricchio, R., Galatola, M., Cielo, D., Amoresano, A., Caterino, M., De Vita, E., ... & Ruoppolo, M. (2019). A Phospholipid Profile at 4 Months Predicts the Onset of Celiac Disease in at-Risk Infants. Scientific reports, 9(1), 1-12.

21. Pei, J., Wei, S., Pei, Y., Wu, H., & Wang, D. (2019). Role of Dietary Gluten in the Development of Celiac Disease and Type I Diabetes: Management Beyond the Gluten-Free Diet. Current medicinal chemistry.

22. Miller SL et al. (2019). "New treatment may reverse celiac disease: New technology may be applicable to other autoimmune diseases and allergies." Abstract presented at United European Gastroenterology Week; 19-23 ottobre 2019; Barcellona.

23. Elli L. et al (2019). "Occasional ingestions of gluten are tolerated in a group of patients with celiac disease". Abstract presented at United European Gastroenterology Week; 19-23 ottobre 2019; Barcellona.